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避免落入原研陷阱 不止是藥企的努力

莫西沙星是某跨國公司在華四大主導(暢銷(xiāo))產(chǎn)品之一,在其他幾大產(chǎn)品均有仿制藥的情況下,莫西沙星依然獨占鰲頭,很大程度上是由于其成功地設置了一個(gè)“原研陷阱”。如何能做到這一點(diǎn)?在此首先需要梳理莫西沙星原料及其制劑莫西沙星氯化鈉注射液和莫西沙星片專(zhuān)利申請狀況授權、仿制藥申請注冊的過(guò)程。

1.專(zhuān)利申請:1992年,該公司在全球申請了莫西沙星化合物專(zhuān)利,隨后,莫西沙星氯化鈉注射液、莫西沙星片相繼在德國、美國和中國上市。如果依照其化合物專(zhuān)利到期時(shí)間,2012年仿制藥就可以上市,但慣例是,化合物專(zhuān)利持有者除了化合物專(zhuān)利外,還會(huì )申請包圍專(zhuān)利對其進(jìn)行全方位保護。1995年,該公司申請了莫西沙星的一水化合物晶型專(zhuān)利;1998年申請了片劑配方專(zhuān)利;1999年,對其主要制劑莫西沙星氯化鈉注射液申請了專(zhuān)利。以上專(zhuān)利均在華獲得了授權。需要指出的是,歐、美、日等其他國家和地區沒(méi)有授權莫西沙星氯化鈉注射液專(zhuān)利。

2.國內企業(yè)仿制藥申請:由于在中國申請了專(zhuān)利,為仿制莫西沙星氯化鈉注射液設置了專(zhuān)利屏障,為避開(kāi)莫西沙星氯化鈉(500ml,0.4g)的專(zhuān)利,2009年起,國內十多家企業(yè)陸續申請注冊莫西沙星葡萄糖注射液,十幾家企業(yè)申請注冊莫西沙星注射液(20ml),數十家企業(yè)申請了片劑。隨后從2012年起,浙江新昌、北大醫藥、浙江莎普愛(ài)思、江蘇恒瑞等多家企業(yè)申請仿制莫西沙星氯化鈉注射液。

因原研公司在專(zhuān)利中提到了加入葡萄糖會(huì )導致微粒增加,因此,藥品審評中心對莫西沙星葡萄糖注射液是否確定增加微粒存疑。2015年,部分退回了莫西沙星葡萄糖注射液的注冊申請,然而一些廠(chǎng)家反映,其實(shí)莫西沙星葡萄糖注射液是穩定的,能夠達到和莫西沙星氯化鈉注射液一樣的質(zhì)量標準。

2013年,兩家改劑型和容量的莫西沙星注射液(20ml)被批準上市,但由于使用時(shí)還要轉移加入到氯化鈉注射中,使用不便,劑型不盡合理,因此未對原研企業(yè)的莫西沙星氯化鈉注射液產(chǎn)生全面沖擊。正在生產(chǎn)審評中的莫西沙星片劑,則在2015年的臨床核查中于當年12月31日-2016年1月20日期間撤回注冊申請。而所有莫西沙星氯化鈉注射液,都在藥審中心等待審評。2013年,相關(guān)部門(mén)曾內部發(fā)文,參與原研企業(yè)莫西沙星氯化鈉注射液專(zhuān)利訴訟挑戰成功的企業(yè)可獲得優(yōu)先審評,但后來(lái)沒(méi)有執行。綜上,截至去年12月31日,除改劑型和容量的莫西沙星注射液(20ml)外,國內沒(méi)有莫西沙星制劑仿制藥上市。

3.莫西沙星氯化鈉專(zhuān)利之爭:原研企業(yè)的莫西沙星氯化鈉注射液專(zhuān)利要求對其含氯化鈉的注射液的一系列權利進(jìn)行保護。2012年初,北大國際醫院集團有限公司對該公司的莫西沙星氯化鈉注射液專(zhuān)利挑戰;2012年底,復審委進(jìn)行了口審,口審時(shí),原研企業(yè)自認其權利要求不能得到保護,主動(dòng)修改和放棄了專(zhuān)利的部分權利要求,但在2013年1月,復審委仍裁定其專(zhuān)利全部無(wú)效。隨后該公司提出上訴,2014年5月,北京市一中院宣告該公司專(zhuān)利無(wú)效,后該公司又上訴至北京市高院,2015年初,北京市高院維持一審判決宣告其專(zhuān)利全部無(wú)效。

分析該專(zhuān)利發(fā)明點(diǎn),通俗地講,據稱(chēng)一是發(fā)現如果等滲調節使用葡萄糖后因葡萄糖含有鐵,會(huì )產(chǎn)生較多的微粒,而使用氯化鈉作為等滲調節劑后,不會(huì )產(chǎn)生額外的微粒。二是先加莫西沙星后加氯化鈉,可能溶解得快一些,但上述說(shuō)法是站不住腳的。專(zhuān)利復審委和法院均判定該專(zhuān)利沒(méi)有新穎性和創(chuàng )造性,同時(shí),有資深技術(shù)和專(zhuān)利人士披露,莫西沙星氯化鈉注射液的制備是普通工藝,且在專(zhuān)利申請前已披露過(guò),這樣一來(lái),是不可能取得專(zhuān)利的,所以,該公司虛構了遇到的技術(shù)難題,然后根據其虛構的技術(shù)難題稱(chēng)找到解決辦法取得了專(zhuān)利。而專(zhuān)利審查人員不會(huì )重復其實(shí)驗,也難以辨別其提供的資料是否屬實(shí),導致虛假的專(zhuān)利被授權。

4.“原研陷阱”影響幾何:按照專(zhuān)利法,宣告無(wú)效的專(zhuān)利視為自始就無(wú)效,然而該專(zhuān)利還是成功地阻擋了國內企業(yè)的仿制。不僅在莫西沙星專(zhuān)利存續期內阻止了國內對莫西沙星氯化鈉注射液的仿制,而且專(zhuān)利中虛構的葡萄糖加入莫西沙星導致微粒增加的事實(shí)誤導了藥審部門(mén),導致莫西沙星葡萄糖注射液的部分退審。盡管從申請到現在已有6年,但還沒(méi)有一個(gè)莫西沙星葡萄糖注射液被批準。

5.國外仿制藥注冊情況:2013年,費森尤斯卡比、山德士、梯瓦、印度魯賓、華生、阿特維斯、愛(ài)爾康等多家公司在美歐上市了莫西沙星氯化鈉注射液、滴眼劑和片劑的仿制藥。

從上述的專(zhuān)利和藥品注冊過(guò)程可以看出,這是一個(gè)將專(zhuān)利懸崖變成了“原研陷阱”的案例。一方面,原研企業(yè)申請了一系列專(zhuān)利,利用在先的授權專(zhuān)利,從程序上拖延了仿制注冊的時(shí)間;另一方面,虛構的技術(shù)問(wèn)題干擾和誤導了藥審人員,阻礙莫西沙星氯化鈉注射液改為莫西沙星葡萄糖注射液。

數據顯示,莫西沙星在中國一年的銷(xiāo)售約為20億元,仿制藥上市后,一年有望節約患者藥品費用10億元左右。那么,國內的技術(shù)和質(zhì)量控制水平能否達到原研企業(yè)的水準呢?現實(shí)情況是,國內的莫西沙星原料已經(jīng)批準,能達到原研質(zhì)量標準,這樣的化學(xué)原料制造對中國來(lái)說(shuō)已毫無(wú)難點(diǎn),國內已有廠(chǎng)家出口原料到國外。此外,莫西沙星氯化鈉注射液的質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)檢定四個(gè),每個(gè)不超過(guò)千分之一,各雜質(zhì)之和不超過(guò)千分之二,這是一個(gè)雜質(zhì)控制水平不低的質(zhì)量標準。國內企業(yè)申報時(shí)能夠且必須達到該質(zhì)量標準,也就是說(shuō)能與原研一致;還有數家企業(yè)已拿到莫西沙星片劑的BE(生物等效)批件,但目前情況下,要找到合適的進(jìn)行BE試驗的承接機構還需要費些周折。

接下來(lái),問(wèn)題又來(lái)了,面對有望每年節約數億元藥品費用的產(chǎn)品,達到質(zhì)量和療效一致性評價(jià)要求是必須的,而對于能夠達到一致性的藥品,有關(guān)部門(mén)會(huì )否給出一致性評價(jià)證明;招標中,是否能認定莫西沙星氯化鈉注射液和原研一致并認可相當的價(jià)格,這些都還要打個(gè)問(wèn)號。

《藥品注冊管理辦法》尚在進(jìn)一步修訂中,披露的基本思路是仿制藥要與原研完全一致,未來(lái)藥品注冊中的一致性要求到底要求怎樣的一致?《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見(jiàn)(征求意見(jiàn)稿)》已于去年底結束征求意見(jiàn),對于正式文件的出臺,業(yè)內也翹首以盼。但無(wú)論如何,各原研藥企都有政策研究部門(mén),特別是跨國知名藥企,在藥品研發(fā)階段就會(huì )研究各國藥品注冊政策并出臺一系列的策略捍衛原研藥地位。莫西沙星僅是眾多商戰案例中的一個(gè),專(zhuān)利、劑型、工藝、藥品的晶型、輔料、酸根、有關(guān)物質(zhì)等,均是其可能設定“陷阱”的途徑。建議今后出臺仿制藥注冊等相關(guān)政策時(shí),將原研藥防范不正當商業(yè)競爭的因素考慮在內,避免本土相關(guān)仿制藥企卷入“原研陷阱”。

莫西商戰案例,為專(zhuān)利審批部門(mén)、藥品監管部門(mén)、新藥審評審批部門(mén)制定什么樣的注冊政策以鼓勵和支持本土仿制藥發(fā)展,并有效減少醫保費用支出提供了一個(gè)現實(shí)的教材。

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